陈功教授

中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副

主任委员

全国胃肠道间质瘤专家组成员

美国临床肿瘤学会会员

欧洲肿瘤学会会员

TRICOLORE研究：替吉奥+伊立替康+贝伐单抗有望成为晚期肠癌标准治疗方案

口服氟尿嘧啶联合伊立替康（CPT-11）尚未成为转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗方案。然而，很多研究表明S-1＋CPT-11＋贝伐单抗(Bmab)对mCRC疗效喜人，使得mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案很有可能被取而代之。我们设计了这项随机3期临床研究，评价S-1＋CPT-11＋Bmab方案在改善无进展生存期（PFS）方面是否不劣于或者超过mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案。

TRICOLORE研究是一项随机、开放标签、3期临床研究。接受过化疗的mCRC患者随机接受mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案治疗（对照组）或S-1＋CPT-11＋Bmab方案治疗（试验组）（三周方案：Bmab7.5?mg/kg,CPT-?mg/m2d1，S-???60?mgbidd1-14，Q21d；4周方案：Bmab5?mg/kg,CPT-?mg/m2d1，d15，S-???60?mgbidd1-14，Q28d）。主要研究终点为PFS。非劣效界值风险比（HR）为1.25，基于两组PFS假设11/12月（效能0.85，单侧检验α＝0.）。患者原发肿瘤RAS状态由样本中心统一检测。

年6月至年9月共入组例患者。按照试验计划确认后进行数据分析。所有人口因素均平衡。中位PFS，对照组为10.8个月，试验组14个月（HR0.85,95%CI:0.70–1.03,非劣效检验p??0.,优效性检验p?=?0.）。67.6%的患者检测了RAS突变状态。RAS野生型亚组中位PFS，对照组为11.6个月，试验组15.9个月。RAS突变型亚组中位PFS，对照组为9.3个月，试验组11.3个月。

在PFS方面S-1＋CPT-11＋Bmab方案并不劣于mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案。是否能够被推荐作为mCRC一线治疗选择取决于RAS状态。临床研究信息UMIN。

这项TRICOLORE研究来自日本，该研究目的是比较一种新的治疗方案S-1＋伊立替康＋贝伐单抗同目前标准方案即含奥沙利铂的化疗方案（譬如改良了mFOLFOX6或CapeOX方案）+贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。两个治疗方案均联用贝伐单抗，区别在化疗方案的不同。一个是5-FU/LV静脉推注或者口服卡倍他滨联合奥沙利铂，另一个是用氟尿嘧啶制剂（S-1）联合伊立替康（CPT-11）的XELIRI化疗方案，后者在日本作为一线治疗来研究，主要终点是观察PFS。本研究共纳入例患者，研究设计的特别之处在于将S-1+CPT-11的XELIRI化疗方案按照用药周期进一步分为三周方案和四周方案两个亚组。目前XELIRI化疗方案在中国尚无应用，大家想尝试的话需要注意三周方案是伊立替康（CPT-11）每平方米毫克第一天用；S-1用法跟国内相同从第一天用到第14天；而贝伐单抗是每公斤7.5毫克。四周方案伊立替康（CPT-11）每平方米毫克，第一天和第十五天用，S-1用法不变；贝伐单抗是每公斤5毫克，第一天和第十五天用，用药较为复杂。

安全性方面的结果显示，XELIRI化疗方案组腹泻、脱发等不良事件发生率较高，腹泻的发生率达到13%，而奥沙利铂方案组仅有2%左右。XELIRI化疗方案组骨髓毒性不良事件发生率大约24%，同mFOLFOX6方案接近，CapeOX方案骨髓毒性不良事件发生率最低为9%左右。日本这一研究选用XELIRI化疗方案目的是减少神经毒性不良事件发生率，含奥沙利铂的化疗方案外周神经毒性的发生率较高。因此临床治疗方案的选择重点仍然是对患者的评估，选择最适合的治疗方案。

疗效评估的主要指标是PFS，令人吃惊的是日本研究结果显示组间PFS差异较为明显。奥沙利铂的化疗方案的PFS为9.3个月，而S-1＋伊立替康化疗方案是11.3个月，HR=0.79，非劣效检验P0.，非劣效角度组间具有显著的统计学差异。研究设计之初，如果PFS非劣效检验有统计学差异则进行后续的优效检验，而优效检验P=0.，基于统计结果，组间PFS无统计学，单从从数字上来讲，S-1＋伊立替康化疗方案的PFS明显延长了两个月。从所有的RTT的人群来看，PFS从10.8个月延长到14个月（HR0.85,95%CI:0.70–1.03,非劣效检验P0.,优效性检验P=0.），优效性检验仍未达成。

总而言之日本研究显示S-1＋伊立替康＋贝伐单抗不劣于奥沙利铂为基础的标准方案，甚至在默写方面是由于奥沙利铂为基础的标准方案。研究者认为未来S-1＋伊立替康＋贝伐单抗可能成为晚期肠癌的标准治疗方案。

一、在日本S-1是优先发展的品种，口服给药，比较方便。而口服给药的两个产品，一个是希罗达卡培他滨，一个是替吉奥。卡培他滨疗效和安全性人种差异不大，在全球范围获得一致推荐，使其获得标准治疗的地位。但一直以来，卡培他滨跟伊立替康的联合一直以来没有得到一个阳性的结果，主要原因就是西方人种对于卡培他滨的耐受性较差，再加上卡倍他滨和伊立替康本都有腹泻的副作用，两者叠加，所以安全性就更差，因而至今卡培他滨联合伊立替康仍未被西方人群为主的指南所接受。在日本，比较少看到卡培他滨联合伊立替康的研究，在德国也只是些小型研究，卡培他滨联合伊立替康尚未得到高质量的循证证据推进。医院的徐院长也开展了相关的研究，对XELIRI和FOLFIRI，来观察东亚人群中的结果是否有所不同。

二、研究设计上为何不比较S-1联合奥沙利铂和mFOLFOX6或CapeOX呢？我想研究设计上还是考虑了奥沙利铂的神经毒性问题，中国和日本同样都是东亚国家，我觉得国内临床医生也应该尝试进行类似的研究，以观察替吉奥能否在中国的晚期肠癌治疗应用上获得一席之地。大会的点评嘉宾当中来自德国的专家也认为未来有可能在西方人群尝试这一治疗模式。

转载自肿瘤资讯

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