时间：年10月8日19时—20时
地点：肿瘤科A5教学室
主持人：程志强
主讲人：杨嘉欣
出席人：朱冬菊、谢思楠、夏中颖、马慧淼、杨二鹏、杨嘉欣、黄婷、郭延彤、何亚琳、孙适然
记录人：郭延彤、黄婷
会议议题：替吉奥（S-1）和卡培他滨（CAP）的区别
会议内容：替吉奥和卡培他滨均为氟尿嘧啶类抗肿瘤药，但两种药物在组分、代谢原理、增效机制、不良反应等诸多方面都有差别。
1.药物组分的不同
替吉奥：复方制剂，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）三种成分以1:0.4:1的摩尔比组成。
卡培他滨：单药制剂，为5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药，在体外相对无细胞毒性，在体内肝酶的作用下转化为5-FU，作为口服药物能模拟持续静脉注射5-FU。
2.适应症的不同
替吉奥：批准用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌，仅用于适合使用替吉奥与顺铂联合化疗的患者。另根据临床用药须知提示，替吉奥可用于晚期头颈部肿瘤。（在日本还被批准用于转移性乳腺癌、转移性胰腺癌、胆管癌和中晚期鼻咽癌）。
卡培他滨：批准用于结直肠癌的辅助化疗、转移性结直肠癌的一线化疗、单药或与多西他赛联合作为蒽环类或紫衫类辅助化疗失败的转移性乳腺癌的一线治疗不能手术的晚期或转移性胃癌。
3.药量剂量及调整的不同替吉奥：胶囊剂，规格：20mg或30mg/粒，依照体表面积来确定用量，早饭后和晚饭后各一次。连续服用28天，停药14天，如此为一疗程，反复用药，在服用本药后血象，肝肾功，消化系统无异常，无安全性问题条件下，可缩短停药时间，但至少应停药7天。临床可根据患者的状况适当增减剂量，按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。40mg为每次最低服药量，75mg为每次的剂量上限。卡培他滨：片剂，规格：mg/片，mg/m2，bid，于饭后半小时吞服，连用14天，停7天，21天为一疗程，根据患者情况和不良反应调整剂量，调整为起始给药剂量的75%，50%等。联合用药时剂量可酌减。
4.不良反应的不同
替吉奥：与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥的剂量限制性毒性（DLT）是骨髓抑制，其他严重不良反应包括溶血性贫血、食欲减退、可能导致重度肝功能异常，如爆发性肝炎。
卡培他滨：常见的不良反应包括厌食、胃肠道反应（腹泻、恶心呕吐、腹痛、口腔炎）疲劳困倦及手足综合征（主要表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感，无痛感或疼痛；皮肤肿胀或红斑、脱屑、水疱，严重者可脱皮、脱指甲）。
5.药物间相互作用的不同
替吉奥：（1）不得与其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案、抗真菌药氟胞嘧啶及索利夫啶或溴夫啶等抗病毒药合用，否则可能造成严重造血功能障碍等不良反应。（2）替吉奥停药后，必须有7天的洗脱期，才可使用上述药物；上述药物停药后须经历适当的洗脱期，才能使用替吉奥。（3）替吉奥中的替加氟可抑制苯妥英钠的代谢，从而导致其血药浓度升高，合用时可能发生苯妥英钠中毒；（4）替吉奥可增强华法林的作用，合用时注意凝血功能的变化。
卡培他滨：（1）甲酰四氢叶酸会增强5-氟尿嘧啶的作用，并可能增强其毒性；（2）同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药（如华法林，苯丙香豆素）的患者，应该频繁监测抗凝指标（如INR或凝血酶原时间），以调整抗凝剂的用量；（3）卡培他滨不应与索利夫啶或其他类似物同用，后者结束用药到卡培他滨开始治疗之间必须有4周等待期。
6.组织分布及增效机制的不同
替吉奥：替加氟在体内逐渐转化为5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶选择性可逆抑制存在于肝脏的5-氟尿嘧啶代谢分解酶（DPD，二氢嘧啶脱氢酶），从而提高来自FT的5-FU浓度；奥替拉西钾口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。
卡培他滨：于动物模型给本品后，与正常组织相比，肿瘤组织中5-FU浓度显著高于血浆（倍）和肌肉（22倍）内的浓度。相比之下给予5-FU后，未观察到有何选择性分布。
5-FU的作用机制
替吉奥组成成分及作用机制
卡培他滨作用机制
7.两种药物是否可以互换使用？
（1）综上所述，两种药物均为5-FU的前体药物，在体内酶的作用下转化为5-FU，进而发挥抗肿瘤作用。其中替吉奥通过提高5-FU血药浓度增加疗效，卡培他滨通过增加肿瘤细胞内5-FU的浓度增加疗效。
（2）理论上，二者在临床治疗中可以互换使用，也有大量文献报道对比两种药物在进展期胃癌、老年晚期胃癌、结直肠癌、蒽环类或紫衫类耐药的晚期乳腺癌等疾病中的疗效及安全性。大多临床试验提示二者疗效相当，安全性方面，替吉奥的不良反应发生率低于卡培他滨，替吉奥可能是老年晚期胃癌患者的较佳选择。
（3）因此，在晚期或转移性胃癌的治疗中，若患者不能耐受替吉奥或卡培他滨的不良反应，可替换另一种药物继续治疗；
（4）然而，在结直肠癌、耐药的晚期乳腺癌等疾病的治疗中，通常不建议临床互换使用，如果确需用药的情况下，应遵循超说明书用药相关规定。
8.小结
程老师讲解
程老师：嘉欣，怎么想起来讲这个呢？
杨嘉欣：因为在病房我看到有不同的化疗方案嘛，有四五个方案用的是替吉奥，XELOX方案用的卡培他滨，但是我觉得我们组用的大部分都是卡培他滨，所以觉得需要鉴别一下。
程老师：马慧淼有收获吗，最大的收获是啥，说来听听？
马慧淼：知道了它们两个的机制和区别。
程老师：区别在哪里？从你的理解大概复述一下。
马慧淼：就它们进入体内代谢的机制，还有抗肿瘤的机制有点不一样，但是总体来说都是和5-FU相关的。
程老师：那副作用上有啥区别？二鹏来说说。
杨二鹏：替吉奥主要是骨髓抑制，卡培他滨是消化道和手足综合征，但因为替吉奥是个复方制剂，副作用好像要相对小一点。
程老师：它为什么手足综合征要比希罗达好？希罗达导致手足综合征的机理是什么知道吗？
杨嘉欣：刚才提到了，F-BAL是卡培他滨的主要代谢产物,是其手足综合征发生率较高的主要原因。
程老师：你们药理和生物化学学过吧？生物化学里有一个嘧啶代谢和嘌呤代谢，这两个代谢弄明白这里就不难理解了，就那几个名词比较难记。任何药理都是建立在生理学的基础上，你看我们今天这个就是建立在正常人代谢的生理基础上，等会儿我再给你们细细讲。这个我给不同的同学讲过好几次了，大家看我在群里发的图片，以前我讲结直肠癌的时候，其实专门讲过这个东西。
我大概总结一下啊，嘉欣讲的这个其实挺实用的，别说你们研究生了，就是好多临床多年的老大夫，你去问他们也是一头雾水，包括这两个药怎么个区别，很难说清楚。为什么呢，好多东西也记不住。但是作为我们肿瘤专业的研究生，必须把这个机制弄清楚，它们两个的区别在哪里？
首先我们要了解这个药，刚才我提到的嘧啶代谢一定要弄清楚。这其实是我以前讲结直肠癌化疗时提到的它们的区别。卡培他滨也叫希罗达，替吉奥也叫维康达或者S-1，S-1是日本人起的名字。这两个药它分别代表什么呢？以卡培他滨为主的是罗氏集团；替吉奥这个药呢，日本研究最多，他们稍微把剂型改变了一下，就赚取了巨大的利润。一支毫克的5-FU几毛钱，后来到几块钱都是因为物价涨了以后加上去的。到目前为止，所有的临床试验，希罗达也好，S-1也好，没有一个药物疗效是超过5-FU的，因为它们本来就是一个家族里头的，没有说这个药就比那个药好，临床上从来没有说希罗达要比5-FU治疗起来要好，为什么他们要得出这样的结论呢，一会儿再给你们细讲。
首先它改变了剂型，确实用药的时候方便了，这是一个；另外一个呢，它的价值呈多少倍的上升。你知道吃一个希罗达也好，S-1也好，它一个疗程要多少钱？最少得多到多。这两个药都不是中国原创的，老外已经都把中国人的好多钱赚走了。现在你看国产的希罗达也有，临床正在做实验，也叫卡培他滨。S-1其实就是仿制的日本，这个原研药它有个保护期，比如说保护期15年。仿制药从化学结构来讲的话，应该是差不多太多的。但是我看了一篇文章，开发一个新药要投入好多钱。比如我们现在常用的贝伐珠单抗，抑制血管内皮生长因子的东西，是Roche子公司的，这个药从科研实验、临床、再到上市，花了24亿美元。所以药为什么这么贵呢。但是它如果上了市，几年把钱都赚回来，就可以再开发一个新药。
对一些依从性差，或者年纪比较大、高龄、受不了每天来打5-FU，就可以给他用希罗达或替吉奥了，因为毕竟方便嘛，依从性好，如果要是打5-FU的话，确实对患者也是一个负担，所以它唯一的一点好处就是方便，对高龄的、或者不能耐受静点的，口服这是完全可以的。
希罗达和替吉奥他们是走了两条不同的道路，也分别代表了西方和东方。这个S-1之前在日本也搞了许多氟尿嘧啶的制剂，比如氟铁龙、卡莫氟、替加氟等。以前有一个胃癌的老爷子，都已经肝转移了，我让他不间断的吃了替加氟，最后吃的皮肤都红掉了，但是人家活了5年，人家对我们挺感激的，患者、家属都很满意，那时候好多大夫告诉他最多活半年，但是人家最后活了5年，活着就是王道呀，而且价格也比较低，一个月才花费多元。
5—FU这个药大约在六七十年代出现的一个药，比较广谱的抗癌药，它能治疗乳腺癌、鼻咽癌、消化道肿瘤更不用说了。现在最广谱的两个抗肿瘤药，一个是顺铂；另外一个呢就是5-FU，就这两个药是在所有抗肿瘤药中最广谱的。所以说替吉奥和希罗达这两个药都是5-FU的前药，所谓前药就是它到体内起作用的时候都要转化成5-FU，5-FU本身也没有抗肿瘤活性呀，你们看一下我发的这张图，我来讲一下。
5-FU在体内呢最终又转化成5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸（FDUMP），这是尿嘧啶上的氢被氟取代。5-FU在细胞内转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸（FdUMP），它和尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）化学结构有些相似，所以可以与胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）结合，抑制此酶的活性，使胸腺嘧啶核苷酸合成酶缺乏，阻止dUMP甲基化转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。在这里我只说了这两个东西，还有一个最重要的，就是四氢叶酸，在dTMP生成过程中，TS必先与dUMP及甲酰四氢叶酸（CH4FH4）形成三联复合物，将甲酰基转移到dUMP的5位上，然后三者解离，释出TS、dTMP和FH2。但是当5-FU在体内被活化为FdUMP并代替dUMP而形成三联复合物时，则不易解离，遂使TS失活，dTMP也不能合成，导致DNA的整个过程就进行不下去了，细胞毒的作用也就出现了。所以要先把5-FU搞清楚，它是干嘛的？是怎么起作用的？
为什么我们在用5-FU的时候要用亚叶酸钙？我们有个木桶理论和库容理论，什么叫库容呢，就是说疗效取决于三联复合物的各自的水平，根据木桶理论来讲，其中一个达不到相对的水平(库容),它们的疗效都发挥不出来，比如说我一杯水，要和一份咖啡、一份糖、一份奶沫比例对了，味道才棒对不对？我5-FU起作用的时候必须要把这三个东西配好才能疗效好。FdUMP对TS的抑制程度取决于FdUMP与dTMP的比值，以及CH4FH4的库容。FdUMP可与dUMP竞争结合TS的酶活性中心，外源性给予CF，在体内转变成CH4FH4，增加三联复合物的形成，从而就可以增加5-FU的疗效。
因为5-FU代谢的这个特性，所以产生了两个最著名的化疗方案，一个是FOLFOX系列的方案，FOLFOX系列方案里面有FOLFOX4、FOLFOX6、FOLFOX7、FOLFOX9等等，这个著名方案没有加奥沙利铂之前，叫LV/5FU2方案，后来就演变成FOLFOX4。LV/5FU2方案的2指的是两周的方案，是根据细胞周期算出来的，知道怎么用吗？这个方案的特点就是在CF（亚叶酸钙）之后十分钟内给5-FU静脉推注，为什么在CF之后给呢，是根据半衰期来决定的，CF的半衰期在2—4h，所谓“半衰期”就是药物在体内衰减一半所需要的时间，也就是说在CF之后可以马上给5-FU，为什么呢？让它去匹配嘛，因为现在体内CF的浓度高，然后肿瘤细胞增殖快，TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶）多，因为细胞增殖越快，TS越多，它大量合成DNA嘛，所谓“库容”就是指这三个东西的库容，这三个东西抱团形成一个三联复合物，所以说5-FU在CF之后给的机理是增效。
那么后来就改良了，在用mFOLFOX6这个方案的时候，第一天把CFmg/m2给完、然后5-FU静脉推注也是mg/m2，就是把它总成一天给,然后剩下的5-FU给2.4g/m2然后泵48个小时，在这48个小时里就可以不用CF了。因为我们体内本身正常的嘧啶代谢它会缓慢的产生CH4FH4，5-FU也是持续给的，导致了这三个的匹配。所以CF就不需要再给了。这就是这个经典方案是怎么来的。
还有FOLFIRI方案,就是把mFOLFOX6方案中的奥沙利铂换成了伊立替康。后来好多方案就是以口服的希罗达和口服的替吉奥产生的方案，希罗达和替吉奥为什不用CF？因为这两个药是个口服制剂，模拟了5-FU在体内持续给药过程，因为我们每天体内都产生CH4FH4，所以每天给一点5-FU就和体内的匹配了，所以说这个时候就不用给外源性的CF了。
我们另一个XELOX方案，就是奥沙利铂加希罗达，也叫CapeOX方案,这两个就是叫法不一样，这可以代替我们的FOLFOX方案。那么后来呢，还有一个方案叫XELIRI方案，就是XELOX方案中的奥沙利铂换成伊立替康，也就是伊立替康加希罗达。其实这个方案在美国做试验的时候，副作用很大，试验停止了，可能是剂量有点大，每平米是mg（卡培他滨mg/m2，口服，bid，治疗2周，停药1周；联合伊立替康mg/m2，静滴，第1天，每3周一次。）那么后来我们国家的徐瑞华教授做的mXELIRI试验就是泛亚洲的一个临床试验研究，他找的是日本、台湾、中国大陆、韩国，这个叫泛亚洲的临床试验。这个他用的mg（卡培他滨用量下调至mg/m2bid,伊立替康用量下调至mg/m2，每3周一次），这个量降下来之后他就做了一个和FOLFIRI方案对比的非劣效性检验，这个试验做出来之后效果不劣于FOLFIRI方案，然后这个方案就被欧洲肿瘤内科学会采纳了，写进了泛亚洲结直肠癌指南，这是第一次中国人的研究结果被写进欧洲指南里当做治疗标准。
另外一个呢，这两个药的差距在哪里呢，希罗达它要经过3个酶的转化，酶是有活性的，生成大量的酶本身就消耗了人体好多有用的物质，因为这个酶本身就是蛋白质嘛，在这个酶的作用下转化成这种物质，又在那个酶的作用下转化成那种物质，一共转化了三次，到5-FU又要转化一次，一共应该是转化了四次；它这个也是要取决于肿瘤细胞大量的TS酶，还有TP酶，这么多酶把它转化为5-FU再起作用。替吉奥的区别在哪里呢，就是通过影响它的代谢，阻断它的代谢过程，就好像关门打狗似的把它圈起来，导致血药浓度持续的升高，疗效就体现出来了。那么你看这里面其实起作用的就是替加氟，替加氟很便宜的，吃一个月才两三百块钱，其实这是个很好的药，对那些没有医保又自费的人来讲非常适合，确实有些人吃不起希罗达、吃不起替吉奥，我就跟病人说你就吃替加氟，效果是差不多的，唯一的差距在哪里呢？在半衰期上——替加氟半衰期一般是10-12h，然后加了吉莫斯特，就是影响药物代谢，让他的半衰期又延长了几个小时，能达到16-20h，就这么几个小时，就这么一点区别。
讲到这大家回去要把嘧啶代谢再好好复习一下，你这个方案弄清楚了，以后你再到科里，一说FOLFOX为什么这么用、FOLFIRI为什么这么用，你都不用再问别人了。西医这个东西呢，你只要把机理弄清楚，剩下的更细的东西你要用心的话再去学，比如到底手足综合征为什么有人有？有些就没有呢？有些人吃两年三年都没有，有些人吃了两三个月就出来了？
另外，这两个药从它的源头来讲，一个从西方来的，一个从东方（日本）来的，你看所有的结直肠癌的化疗方案很少有一个是含有替吉奥的，包括美国的NCCN指南，因为现在临床上我们一定要证据，一级证据二级证据三级证据，你得有循证医学证据，虽然从药物机理上是可以替代的，但没有证据你用了的话不符合原则。现在日本做的胃癌、食管癌的临床试验比较多，都是以替吉奥为主的，其证据也被国际社会认可。所以你看现在临床就形成了这么一种趋势：只要是胃癌、食管癌的，就是替吉奥、SOX方案等；结直肠的就是希罗达、FOLFOX这些……。
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