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第九轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（MolecularTumorboard，MTB）医院如期举行，长征疑难肿瘤MTB会议致力于难治性肿瘤精准诊疗探索，联合多学科专家，对晚期难治性肿瘤患者治疗经过及诊疗问题开展讨论，进而拟定精准个性化治疗方案。医院肿瘤科臧远胜主任发起，邀请了病理科祝峙主任团队、生物信息和分子生物学团队共同参与，从临床诊疗、病理和基因层面等角度对3例疑难肿瘤病例的诊疗方案进行探讨，为疑难肿瘤患者提供更佳治疗方案。

案例一

胃印戒细胞癌患者，HER2变异、FGFR2变异如何治疗？

基本信息：

戴某，男，34岁

诊疗过程：

年2月24日：经胃镜发现胃占位性病变伴出血，病理提示：（胃窦）印戒细胞癌。PET-CT示：胃窦部胃癌，伴双侧肺门、纵膈、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移；全身多发骨转移。

年3月30日：基因检测示外周血：ERBB2扩增(CN=29.7)；组织：ERBB2扩增(CN=36.1)

月04月01日至年10月14日：行赫赛汀靶向治疗11周期，具体为：赫赛汀mgd1静滴，第1周，赫赛汀mgd1静滴，每3周1疗程。年04月16日至年07月15日：行FOLFOX方案7周期，具体剂量为：奥沙利铂mgd1静滴+亚叶酸钙mgd1静滴+氟尿嘧啶mg静推d1+氟尿嘧啶3.5g46h微泵，每2周1疗程。

年04月23日：外院行“腰椎局部伽马刀治疗”，具体不详。

年05月22日：开始外院行“胃周淋巴结伽马刀治疗”，具体不详，期间评估稳定，第7周期复查疗效评价为PR。

年07月30日：至给予调整方案为SOX继续化疗（1周期，总化疗第8周期）具体为：奥沙利铂mg静滴d1+替吉奥60mg口服bidd1-14q3w，后因口服替吉奥出现严重呕吐恶心，食欲下降不良反应，遂于年08月26日至年10月14日，再次调整方案为XELOX方案（3周期，总化疗第11周期），具体为：奥沙利铂mg静滴d1+希罗达1.5g口服bidd1-14q3w，期间行茵福抗骨肿瘤治疗，10周期后评估疗效为PR，后因神经毒性给予希罗达单药联合赫赛汀维持治疗9周期（赫赛汀20次），具体为：希罗达1.5g口服bidd1-14q3w，赫赛汀mg静滴d1q3w，末次治疗时间为：年06月17日。

年07月10日：行上腹部CT平扫+增强(/7/10):1、胃癌伴胃周淋巴结及胸腰椎多发转移。上级阅片后考虑胃部较前增厚，结合肿瘤指标稍有上升，考虑缓慢进展。

年07月15日、年08月05日、年08月26日，加用免疫治疗，给予希罗达联合赫赛汀联合免疫治疗3周期，具体为：希罗达1.5g口服bidd1-14q3w，赫赛汀mg静滴d1，特瑞普利mgd1静滴d1，q3w。

基因检测：

年03月30日、年12月04日进行了基因检测：

病理检测：

年12月03日进行了病理检测：

讨论问题：

1、胃印戒细胞癌特点？

2、胃癌中的HER2变异，如何治疗？

3、胃癌中的FGFR2变异，如何治疗？

病理团队分析：

从免疫组化标志上来看，上消化道标记CK7、CK20、CDX2表达阳性，下消化道标记SATB2表达阴性，MUC-2肠来源标记为阴性，MUC-5AC、MUC-6为胃来源标记，是部分阳性和阳性。因患者是锁骨淋巴结的检测，还需要排除肺的来源，TTF-1和NapsinA肺的标记是阴性，排除肺的来源；另外AB/PAS为部分阳性，说明是粘液性腺癌，不排除原发病灶为腺癌和粘液性腺癌相混合，综上所述，患者是锁骨淋巴结转移性低分化腺癌。

生信团队分析：

根据胃癌NCCN指南，对于经免疫组化检测为HER2阳性的晚期胃癌患者，一线可使用曲妥珠单抗进行治疗，而本患者历次IHC检测HER2均为阴性，组织和ctDNA基因检测提示患者HER2基因存在高拷贝数扩增，既往研究发现，约1/3~2/3的胃癌患者存在显著的瘤内异质性，这种异质性是导致基因拷贝数和蛋白表达间差异的主要原因之一。

总的胃癌患者中，HER2融合比例不足1%，而在HER2扩增的患者中，HER2融合占14%。另外，既往关于HER2融合的研究也表明，断点位置对融合的功能和药物敏感性的影响较大，因此建议对于HER2融合需进一步确认融合的实际功能和对不同药物的敏感性。

胃癌中,FGFR2基因拷贝数约占2~4%(cbioportal),FGFR2扩增的胃癌患者预后相较FGFR2基因正常患者更短。曾针对FGFR2扩增或多倍体的胃癌患者进行过FGFR抑制剂AZD单药与化疗紫杉醇的II期临床研究，但由于AZD未展示出优于紫杉醇的无进展生存期，因此试验宣告终止。另外，体外研究发现，对赫赛汀治疗耐药的细胞中FGFR2存在激活，鉴于本患者目前赫赛汀治疗进展，从耐药前后基因检测结果看，FGFR2基因变异是促使患者耐药的可能原因。

从生信角度分析：1）患者NGS检测HER2扩增与IHCHER2蛋白表达不相符，主要是由于肿瘤异质性所致，而HER2融合的实际功能需增加功能学实验进一步确认；2）FGFR2可能是患者赫赛汀耐药的原因，目前，FGFR抑制剂pemigatinib用于赫赛汀耐药的胃癌患者相关临床研究正在欧洲招募中。

临床团队分析：

目前，除了胃癌，乳腺癌中到的HER2耐药的机制也不是特别清楚，本例患者在使用HER2过程中耐药了，患者现在的状态不是特别理想，肺炎感染比较严重，不考虑全身化疗。患者有HER2、FGFR2突变，但蛋白检测不到HER2表达，可能是胃癌肿瘤异质性高造成的基因与蛋白表达不一致，在抗HER2联合PD-1联合化疗的治疗过程中，没有看到患者治疗得到良好的控制，HER2可能不是患者主导的驱动基因，但也是需要