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导语

门诊出诊多年，老患者就像老朋友一样定期交流。张先生就是一位与我熟知多年的老朋友之一。晴天霹雳来自河南的张先生原本过着幸福平静的日子：与妻子伉俪情深，举案齐眉，儿女孝顺，工作稳定。这一切的美好却被年的一张化验单打破了。回想年12月，52岁的张先生在单位组织的年度体检中，发现了一项血液检查的指标异常，AFP(甲胎蛋白)高于正常范围，仔细医院做进一步的检查，结果被诊断为：肝细胞肝癌。这一切让妻子子女都措手不及，但乐观的老张选择面对疾病，积极治疗。虎医院诊断为肝癌之后，张先生及时转诊到北京，想听听北京专家的治疗意见。所幸，张先生的肿瘤分期还不算太晚。年1月张先生在解放军第五医学中心（原医院）接受了介入治疗。年4月医院进行了肝切除手术。年6月张医院第八医学中心（原医院）接受了肝移植手术。术后张先生一直定期复查，遵循医嘱，按照医生的嘱咐服用抗排异药物，没有肿瘤复发。-年，张先生的家庭又恢复了患病前的幸福。再遇危机术后7年之间，张先生一直定期复查血液指标，但命运再次跟张先生开了个玩笑。年3月到11月，张先生复查的AFP持续性增高，到了12月份，已经增高到以上。年1月份，影像显示膈肌转移，在解放军第三医学中心（医院，医院）进行了手术切除，并且术后进行了放疗。年4月，放疗结束，但是从8月AFP再次缓慢增长。年12月，张先生来到北京清华长庚，医院根据我的建议，开始系统性治疗，仑伐替尼12mg/日，AFP一个月之内恢复到10以内，说明仑伐替尼有效。年7月，复查发现双肺多发转移，9月AFP飙升到以上，改用二线的瑞戈非尼药物治疗，AFP下降至多，后根据中山大学附属三院汪国营教授的建议，检测PD-L1阴性后，输注卡瑞利珠单抗注射液，开始瑞戈非尼联合PD-1抗体的靶免联合治疗，结果有效，肿瘤得到了控制，而且没出现让人担心的肝脏排异反应，疗效维持了17个月。年1月AFP再次升高，升至，瑞戈非尼耐药，改用卡瑞利珠单抗+仑伐替尼治疗，甲胎蛋白下降至左右稳定。年4月AFP波动，肝内肿瘤复发，5月行肝消融术，期间一直使用卡瑞利珠单抗+仑伐替尼治疗。6月发现膈肌临近食管位置再次复发，又进行了放射性粒子植入治疗。年8月发现肝上两处转移后，暂停卡瑞利珠单抗+仑伐替尼，先后口服阿帕替尼和安罗替尼治疗，但甲胎蛋白仍然上升，阿帕替尼无法耐受，安罗替尼无效。年9月因严重疲劳、乏力，改用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）药物治疗。年11月使用T+A方案3周期，肿瘤稳定，患者从使用前的每天将近20小时的昏睡状态改善为正常生活状态，生活质量明显改善。但是此时甲胎蛋白不再继续下降。为了刺激免疫起效，我和李广欣大夫针对张先生肝内的一处较大的活性病灶行放射治疗，放疗剂量0cGy/次，隔天一次，共3次，以期通过单次大剂量放疗让免疫更好的起效。放疗+免疫治疗期间，肝功能正常△放疗后一个月，甲胎蛋白明显下降，从ng/ml下降到ng/ml，说明放疗激发了免疫反应，但是同时肝功能指标下降：ALT:U/LAST:72U/LTBIL:75.5umol/DBIL:61.3umol/LALB:28.1g/L

考虑有可能出现了排异反应，年12月开始使用激素，甲强龙mg/日，5天后，胆红素开始下降，8天后转氨酶开始下降。

随后2个月，患者出现血小板下降情况，最高时61，最低时7（非常危险，容易出血），经过激素，升高血小板药的治疗，逐步恢复。

张先生目前间断使用T+A方案，血象允许的情况下还加上希罗达或者替吉奥，体力状况尚好，每天散步2公里。

引发思考1

肝癌肝移植术后复发患者，是否可使用免疫抑制剂治疗？

年发表在《MedicalOncology》的一篇关于肝移植术后使用免疫检查点抑制剂的综述中表明：已有病例显示肝移植术后肿瘤复发患者使用免疫检查点抑制剂并且获益。

14例患者中，有4例出现排异反应；

其中3例出现在使用免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体，CTLA-4抗体）的3周内；

4例对免疫治疗有效；

对免疫起效的患者，生存时间在4--18个月。

如果检测供肝PD-L1阴性，肝移植到使用PD-1/PD-L1抗体的时间大于28个月，使用免疫检查点抑制剂比较安全。

引发思考2

T+A方案对体力状态比较差的患者，不但有效，而且可以改善患者的一般状况。

这意味着阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗可以帮助患者不仅活得长而且活得好，达到双重获益。

引发思考3

放疗是否重新激活了免疫？

回答是的。大量研究证实放疗可改变免疫细胞固有功能。

Radiationtherapycontrolslocaldiseasebutalsopromptsthereleaseoftumor-associatedntigensandstress-relateddangersignalsthatprimesTcellstopromotetumorregressionatunirradiatedsitesknownastheabscopaleffect.（远隔效应）

放疗与免疫协同的三条途径：

经验总结?肝移植患者肿瘤进展后，是否可使用免疫检查点抑制剂？目前仅有少数报道的证据，部分患者可获益，但也有出现排异反应的报道，如果肝移植后的时间比较长，大于2年，移植的肝脏检测PD-L1阴性，并且没有其它有效方法时可以尝试使用免疫治疗；?T+A方案可延迟患者生活质量恶化的时间；?放射治疗可改变肿瘤微环境，促进T细胞向靶器官的浸润，刺激免疫起更好的作用。感触张先生治疗12年中，经受了肝切除，肝移植创伤性手术；介入，放射性粒子植入，消融微创手术及局部大剂量放疗；使用了索拉非尼，瑞戈非尼，仑伐替尼，阿帕替尼，安罗替尼等靶向药；进行了希罗达和替吉奥的化疗；并且尝试了仑伐替尼+PD-1抗体，贝伐单抗+PD-L1抗体（T+A）的靶免组合。运用了肝癌治疗几乎所用的治疗方法，才取得了现在的效果，也证明了肝癌需要联合治疗，各种方案可以交叉使用，同时也验证了“没有人可以随随便便成功”。在张先生长达12年的求医征途中，家人给予了极大的关爱和支持，尤其是张先生的子女，对张先生的十余年的治疗经过，指标状况倒背如流，这也是张先生抗癌成功的重要原因。可谓是父慈子孝，“你陪我长大，我陪你变老！”，让人感动！加油，老张和小张

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