胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，我国是胃癌发病率和死亡率均较高的国家。对于晚期胃癌，治疗手段主要包含手术、放疗和化疗的姑息性治疗，但5年生存率仍然较低。肿瘤的免疫治疗是一种新兴的治疗方法，其有望突破传统治疗方法的局限性，为癌症的治疗提供新方案。目前，肿瘤的免疫治疗方法包括非特异性免疫增强剂、细胞因子、免疫细胞的过继治疗、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗等。

非特异性免疫增强剂

链球菌制剂（OK-）、香菇多糖等可以促进单核细胞的增殖，增强T淋巴细胞的活性、增强自然杀伤细胞的活性，并且可以促进多种细胞因子的释放。OK-是一种常用的非特异性免疫增强剂，可以对Ⅲ期胃癌的患者起到一定的延长生存期的作用。有研究报道，通过刺激多种细胞因子的释放、增加免疫系统对自体细胞的毒性作用，可提高ⅢA、ⅢB期胃腺癌患者的5、10年生存率。同时，OK-与对照组相比，总生存期存在显著性差异，且能够降低13%的3年死亡率。

此外，研究还发现香菇多糖联合化疗药物后，CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+比例及NK细胞活性与单纯化疗者相比均显著提高。

02

细胞因子

细胞因子是目前常用且疗效明显的一类免疫治疗药物。免疫治疗中，临床常用的细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、干扰素（IFN）和白介素（IL）等。细胞因子免疫治疗肿瘤过程中，长时间低剂量给药疗效较好，短期内疗效并不明显但疗效较持久，不良反应小且持续时间短，局部应用细胞因子较全身应用不良反应更小。细胞因子免疫治疗联合其他方案治疗肿瘤疗效更佳。因此，有研究将胃癌的标准治疗原则推荐为早发现+根治性手术切除+细胞因子治疗或化疗，尤其适用于胃癌Ⅲ期患者。

IL-2是目前为止研究深入且临床使用广泛的细胞因子之一。IL-2的主要作用是促进T细胞增殖的同时促进已活化的B细胞增殖，合成相应抗体、诱导多种细胞因子的生成、促进细胞因子受体的表达。IL-2对其他免疫细胞也有显著的作用，如促进NK细胞的增殖、提高NK细胞的杀伤能力、诱导新的杀伤细胞产生、激活单核巨噬细胞等。但应用IL-2时，其剂量需严格掌控，目前一般采用小剂量（10～20万IU/kg）或与化疗药物联合使用。Cesana等采用IL-肌肉注射剂量为10万IU/kg，治疗胃癌根治术后及术后辅助化疗后的患者，治疗后细胞免疫指标CD8+T细胞、CD4+T细胞和NK细胞计数均明显提高。

03

免疫细胞的过继治疗

将肿瘤治疗相关性T淋巴细胞回输到肿瘤患者体内称为过继细胞治疗。可应用的免疫细胞有多种，主要包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、抗CD3单克隆抗体诱导的杀伤细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）等。

TILs是从患者瘤体中分离出来的淋巴细胞，目前已经用于胃癌的免疫治疗。TILs能够识别肿瘤抗原的免疫细胞，应用TILs的过继细胞治疗在恶性黑色素瘤的临床前研究中取得了不错的成绩。在胃癌的临床研究中，与单独化疗相比，应用肿瘤相关性淋巴细胞的过继细胞治疗联合化疗能够延长胃癌患者的生存期。

Kono等一项研究使用肿瘤相关性淋巴细胞联合或不联合化疗治疗44例晚期胃癌患者，结果显示使用化疗联合肿瘤相关淋巴细胞的患者总生存率得到改善。与单纯化疗相比，免疫细胞过继治疗联合化疗治疗晚期胃癌患者可以延长其生存期。另一些研究探索了自体自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和γδT细胞等过继细胞免疫治疗在胃癌中的价值，认为过继细胞治疗联合化疗产生的不良反应可耐受、可以改善胃癌患者的生存质量并延长生存时间。

CIK细胞是多种细胞因子共同诱导培养的细胞，多数细胞带有T细胞标志，部分细胞带有NK细胞标志，不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，也可以通过分泌各种细胞因子间接抑制肿瘤细胞。有研究发现，化疗（奥沙利铂加希罗达方案）联合腹腔灌注CIK免疫治疗，与单纯化疗相比，对胃癌伴有腹水的患者有更好的疗效。一项回顾性研究中，CIK联合化疗组与单纯化疗组对照，治疗术后的胃癌患者，目标人群的5年生存率、总生存期和无进展生存期均得到了提高和延长。

04

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法，主动免疫的目标是诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对抗原提成细胞表面HLAⅠ型分子上肿瘤抗原的识别，活化CD4+辅助T细胞，发挥免疫记忆功能。其中树突状细胞（DC）是功能最强的抗原提呈细胞（APC），可以刺激细胞毒T细胞和辅助性T细胞增殖。目前已经发现多种肿瘤特异的抗原，包括胃癌中黑色素瘤相关抗原3（MAGE-3）、人表皮生长因子受体2（HER-2/Neu）均被认为是肿瘤相关性抗原，也是免疫治疗较好的靶点。HER2/DC疫苗可用于HER-2过表达胃癌的治疗，Kono等发现，9例不可切除或复发HER2/Neu阳性胃癌患者，经过HER2/DC疫苗治疗后，1例患者出现了部分临床缓解同时伴肿瘤标志物（CA19-9、CEA）下降，1例患者出现了3个月的疾病稳定期。

胃癌肿瘤免疫治疗的靶点蛋白还包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）。VEGFR1和VEGFR2多肽疫苗联合标准化疗（替吉奥加顺铂）治疗晚期胃癌患者的研究中55%的患者出现部分缓解，两个周期后的疾病控制率为%；中位进展时间为9.6个月，中位总生存期为14.2个月，且联合治疗的耐受性较好。这提示肿瘤疫苗联合标准化疗也许是治疗晚期肿瘤的一种较有前途的策略。

05

单克隆抗体治疗

胃癌常见的靶向治疗药物有多种，其中针对HER-2的靶向药曲妥珠单抗是第一个胃癌标准治疗方案中的单克隆抗体药物。在ToGA试验中，曲妥珠单抗联合化疗组患者的总生存期要明显要优于对照组。曲妥珠单抗相关的一线治疗HERBIS-1研究中，56例患者的中位总生存期、无进展生存期、疾病进展时间分别为16.0个月、7.8个月、5.7个月，这显示了曲妥珠单抗联合SP（替吉奥加顺铂）方案在HER-2阳性转移性胃癌治疗中的良好效果。同样有效的联合方案还有曲妥珠单抗联合XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）。CGOG1研究中，51例HER-2阳性胃癌患者接受了曲妥珠单抗联合XELOX方案化疗，有效率达到66.7%，中位无进展生存时间和中位总生存期分别为9.2个月和19.5个月。在胃癌的二线治疗中，曲妥珠单抗仍然显示出了一定的疗效。Dai等回顾性研究表明，既往未接受过曲妥珠单抗治疗的5-Fu治疗失败的患者二线应用曲妥珠单抗联合紫衫类的方案治疗后有效，无进展生存期和总生存期分别可达6.8个月及16.0个月。在一项跨线研究中，将59例一线曲妥珠单抗治疗失败后的患者随机分为曲妥珠单抗+化疗组和单纯化疗组，结果显示联合治疗组的无进展生存期较单纯化疗组显著延长（无进展生存期分别为3.1个月、2.0个月，P=0.）。提示曲妥珠单抗一线治疗失败的患者，二线应用曲妥珠单抗仍能获益。

免疫检查点是免疫系统维持平衡的一种机制。在机体受到病原体感染时，免疫检查点可以保护自身组织细胞免受攻击，同时也是肿瘤免疫逃逸的机制。最近，免疫检查点抑制剂的应用引起了研究者们极大的