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年8月31日，美国网球公开赛打响，首个冷门出现，本土名将伊斯内尔表现不佳，连丢三盘输给手持外卡参赛的中岛布兰登，多位参赛选手临时退出，其中就有前赛事冠军西里奇，前法网冠军奥斯塔彭科，主要是受到伤病影响，不能进行高强度比赛，很难继续坚持。

美国名将伊斯内尔是男单19号种子，曾拿过大师赛冠军，大满贯最好成绩是温网四强，这次他本土作战，受到当地球迷的期待，首轮对阵手持外卡参赛的中岛布兰登，伊斯内尔状态低迷以6-7（7）/6-7（6）/3-6连丢三盘，不敌中岛布兰登首轮出局，爆出开赛以来首场冷门。

前美网男单冠军克罗地亚名将西里奇因伤退赛，他以7-6（4）/7-6（3）连赢两盘后，德国选手科尔什雷伯以6-2/6-1连扳两盘，决胜盘科尔什雷伯2-0领先，西里奇坚持不住只能退赛，法国名将特松加在赛前就宣布退出，日本选手杉田祐一替补，但是他在首轮就被淘汰出局。

男单5号种子卢布列夫表现强势，以6-3/7-6（3）/6-3淘汰克罗地亚老将卡洛维奇，8号种子挪威一哥鲁德以6-3/6-2/6-2横扫日本选手杉田祐一，11号种子阿根廷名将施瓦茨曼以7-5/6-3/6-3完胜比兰基斯，12号种子阿利亚西姆以7-6（0）/3-6/7-6（1）7-6（8）淘汰东斯科伊。

15号种子迪米特洛夫以6-1/7-6（3）/6-3战胜美国选手里菲斯，16号种子智利一哥加林以6-3/4-6/6-4/7-6（4）击败斯洛伐克选手高波斯。

女单8号种子新科法网冠军克雷吉茨科娃送蛋，以6-0/6-4横扫澳大利亚选手夏尔玛，9号种子西班牙名将穆古鲁扎以7-6（4）/7-6（5）战胜劲敌维基奇，12号种子罗马尼亚名将哈勒普以6-4/7-6（3）击败意大利选手吉奥尔吉。

16号种子德国名将科贝尔上演大逆转，以3-6/6-4/7-6（3）淘汰乌克兰选手雅斯特雷，19号种子哈萨克斯坦一姐莱巴金娜以6-2/6-3完胜白俄罗斯选手萨斯诺维奇，32号种子俄罗斯选手亚历山德洛娃以6-3/6-2横扫埃拉尼。

美国名将柯林斯以6-2/6-4完胜西班牙选手纳瓦罗，斯洛伐克老将库科娃以7-5/6-1击败美国小将李安，前美网冠亚军之战，斯蒂芬斯以6-3/1-6/7-6（7）险胜凯斯，13号种子美国名将布拉迪，大满贯冠军奥斯塔彭科，英国一姐孔塔，这些名将都受到伤病困扰，只能宣布退赛。